MKS ist klinisch nicht von anderen vesikulären Erkrankungen (z. B. Vesikuläre Virusseuche der Schweine, Vesikuläre Stomatitis) unterscheidbar, eine entsprechende Labordiagnostik bzw. ein Ausschluss der Erkrankung durch Laboruntersuchungen ist daher unabdingbar.

Als Probenmaterialien sind geeignet:

• Epithel von unrupturierten oder frisch rupturierten Vesikeln (Aphten) in trockenen, sterilen Schraubgefäßen, oder in geeignetem Transportmedium (s. u.)
• Vesikelinhalt in trockenen, sterilen Schraubgefäßen
• Tupfer (z. B. Tupfer von bereits älteren rupturierten Vesikeln, oder Nasen/Rachentupfer bei MKS-Verdacht ohne klare Veränderungen)
• Vollblut (Achtung: Vollblut alleine ist aufgrund der kurzen Virämie nicht ausreichend zur Diagnose; Gewebe, Vesikelinhalt oder Tupfer müssen mituntersucht werden!)
• Milch (bei Milchrindern - Sammelmilchprobe)
• Ösophageale/pharyngeale Flüssigkeit (sog. Probang Proben) eignen sich primär zum Nachweis chronischer Infektionen und sollten nicht im akuten Verdachts- oder Ausschlussfall eingesandt werden

Der Versand der Probenmaterialien sollte nach Avisierung schnellstmöglich (optimalerweise mit Kühlmitteln) unter Einhaltung der entsprechenden Transportbestimmungen (UN3373) und von einem geeigneten Logistikunternehmen an das untersuchende Labor erfolgen.